COMMANDS: Consistência do benefício clínico de luspatercepte na síndrome mielodisplásica com necessidade de transfusão

 A Dra. Flávia Xavier, médica hematologista do Hospital DF Star e coordenadora Regional da Hematologia da Rede D’Or DF, ​ e o Dr. Breno Gusmão, hematologista da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comentam três estudos que reforçam a eficácia de luspatercepte em um amplo espectro de pacientes, associado à melhora hematológica e redução de mediadores inflamatórios.

Escrito por: Guilherme Ferreira de Britto Evangelista

Revisado por: Germano Medeiros

As síndromes mielodisplásicas (SMDs) são um grupo altamente heterogêneo de malignidades mieloides com grande variabilidade em sua história natural, podendo ser resultado de alterações na função de células-tronco hematopoiéticas, desregulação imune inflamatória e inata, além de desregulação no processo de apoptose e diversos eventos genômicos. A maioria dos indivíduos diagnosticados com essa malignidade virão a óbito em decorrência de complicações como: hematopoiese ineficiente e citopenias (anemia, neutropenia e/ou plaquetopenia), sem que antes se estabeleça a leucemia mieloide aguda, destacando a relevância de estratégias terapêuticas eficientes para a SMD.

Com base nos sistemas de escore de prognósticos IPSS (International Prognostic Scoring System) e IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System), os pacientes podem ser agrupados em doenças de mais baixo risco (very-low, low, intemerdiate-1) e de maior risco (intermediate-2, high e very-high). Dentre as doenças de baixo risco, o principal objetivo da terapia é o tratamento da anemia e melhoria de qualidade de vida, sendo necessário, nos casos de anemia crônica, transfusões sanguíneas regulares, que aumentam morbidade, sobrecarga de ferro e redução da sobrevida global. Portanto, o tratamento padrão de cuidado para doenças de baixo risco são os agentes estimuladores da eritropoiese (em inglês, erythropoiesis-stimulating agents – ESAs).

Diante a um padrão de resposta limitada e transiente dos ESAs, o luspatercepte demonstrou no estudo de fase III, COMMANDS, superioridade clínica em comparação à epoetina-α (60,4% vs. 34,8%) no tratamento de pacientes com SMD de baixo-risco dependentes de transfusão e virgens de ESA. No EHA® 2024, o estudo COMMANDS apresenta três trabalhos voltados para avaliações do perfil genômico, perfil de linhagens eritrocitárias e análises de biomarcadores.

Komrokji e demais investigadores realizaram uma análise comparativa entre os desfechos clínicos entre luspatercepte vs. ESA do ponto de vista de perfil genômico e de carga mutacional (em inglês, mutation burden – MB). Dentre os 320 pacientes avaliados, a maioria das mutações apresentava frequência de variante alélica (do inglês, variant allele frequency – VAF) entre 3% e 50%.  Não houve diferença entre os braços no que diz respeito ao MB. Já a mediana de duração do tratamento foi superior em luspatercepte nas diferentes categorias de risco do IPSS-M (International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes), tendo uma resposta mais robusta em pacientes com uma (63% vs. 40%), duas (70% vs. 27%) ou três mutações (72% vs. 40%), incluindo aqueles de difícil tratamento, cabendo destaque às mutações em SF3B1 (Risk Difference = 0,45; 95% CI: 0,35-0,55). Assim, ainda que fatores como MB, VAF (variant allele frequency) e risco de acordo com IPSS-M influenciem a resposta ao ESA, esses não influenciam a taxa nem duração de resposta em luspatercepte. Dessa forma, Dr. Breno hipotetiza um cenário de ausência de painel genômico e questiona qual seria a melhor opção de tratamento, Dra. Flávia propõe que o luspatercepte seria a melhor opção de tratamento, uma vez que sua resposta independe das condições de carga genômica.

Garcia-Manero et al., por sua vez, voltam-se para avaliação do impacto de luspatercepte nas linhagens eritroide, de neutrófilos e plaqueta, tendo como desfecho primário a melhora hematológica eritroide (em inglês, hematologic improvement – erythroid – HI-E). Essa foi alcançada por 74,2% do braço luspatercepte (135/182) e por 53% no braço ESA (96/181), de forma que também foi alcançada mais rapidamente pelo primeiro grupo (15,5 vs. 25,1 dias). Além disso, no braço luspatercepte houve um aumento no número de neutrófilos (46% vs. 25%) e no número de plaquetas (46% vs 35%). Dessa forma, Dra. Flávia comenta que diante de um paciente tanto com anemia quanto com outra citopenia, o luspatercepte seria uma opção de tratamento com possível resposta das outras linhagens além da eritroide. Dr. Breno questiona o uso de hipometilantes em pacientes apenas com anemia e Dr. Flávia reforça que nestes casos o ideal é o uso exclusivo epoetina ou luspatercepte, com luspatercepte apresentando superioridade à epoetina.

Por fim, Hayati e demais investigadores apresentam os resultados do mesmo estudo, dando enfoque à análise de biomarcadores em pacientes respondedores de ambos os braços por meio do status de sideroblastos em anel (do ingês, ring sideroblasts – RS). Como demonstrado anteriormente, a administração de luspatercepte apresenta melhores taxas de respostas comparado ao ESA quando estratificado por tipo de mutação, VAF e grupo de risco IPSS-M, e essa superioridade também é observada quando avaliados o subgrupo RS+. Do ponto de vista transcricional, comparando as células mononucleares da medula óssea ao baseline com a 24ª semana, os pacientes tratados com luspatercepte apresentaram redução das vias inflamatórias e de apoptose, que se confirmam na análise proteômica e de biomarcadores presentes no soro, onde mediadores inflamatórios, como IL-6, também apresentam essa redução. Dra. Flávia enfatiza biomarcadores cardíacos também sofreram redução em pacientes tratados com luspatercepte.

Conjuntamente, os estudos confirmam não só a eficácia de luspatercepte no tratamento de síndromes mielodisplásicas com necessidade de transfusão e virgens de ESA, como também demonstrou sua superioridade em relação a epoetina. Adicionalmente, demonstram ainda o impacto que essa molécula tem na melhora hematológica eritroide e como seu mecanismo de ação permite redução de importantes mediadores inflamatórios.

Referências:

• Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American journal of hematology,
• Platzbecker U, Della Porta MG, Santini V, et al. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, v. 402, n. 10399, p. 373-385, 2023.
• Komrojii RS, Hayati S, Ugidos M, et al., Comparative analysis of clinical benefit by genomic landscape and mutational burden of luspatercept versus epoetin alfa in lower-risk myelodysplastic syndromes (MDS) in the phase 3 commands study. Abstract P749. Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/P749.pdf. EHA® 2024.
• Garcia-Manero G, Della Porta MG, Santini V, et al., Multilineage and safety results from the commands trial in transfusion-dependent, erythropoiesis-stimulating agent-naive patients with very low-, low-, or intermediate-risk myelodysplastic syndromes. Abstract P780. Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/P780.pdf. EHA® 2024.
• Hayati S, Platzbecker U, Aluri S, et al., Luspatercept improves hematopoiesis in lower-risk myelodysplastic syndromes (MDS): comparative biomarker analysis of ring sideroblast-positive and -negative subgroups from the phase 3 commands study. Abstract P763: Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/P763.pdf. EHA® 2024.