Vedolizumabe para prevenção de doença do enxerto contra hospedeiro aguda intestinal aguda após transplante halogênico de células-tronco hematopoiéticas: estudo randomizado de fase 3

Em importante estudo de fase 3 recém-publicado foi observado que o grupo que utilizou vedolizumabe, quando adicionado à profilaxia padrão de doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), apresentou melhor significativa na sobrevida livre de DECH agudo de trato gastrointestinal baixo versus placebo

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECHa) continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade após transplante halogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH-alo) para malignidades hematológicas. DECH resulta da ativação de células T do doador que migram para órgãos-alvo e exercem suas funções efetoras. DECHa comumente afeta a pele, trato gastrointestinal (TGI) e/ou fígado.

DECHa de grau 2–4 se desenvolve em aproximadamente 40–50% dos pacientes receptores de TCTH-alo com doador idêntico, apesar da profilaxia padrão.  Vários fatores influenciam o risco de DECHa, incluindo fonte de células-tronco, idade do paciente e do doador, intensidade do regime de condicionamento e escolha da profilaxia da DECH. A incidência geral de DECHa em estágio 2–4 de TGI inferior é de aproximadamente 15–26% em receptores de TCTH-alo recebendo profilaxia padrão com inibidor de calcineurina (CNI).

A maior parte da morbidade e mortalidade associada com DECHa é impulsionada por DECHa do TGI inferior, iniciado pela liberação local de padrões moleculares associados a danos e componentes microbianos que penetram na parede intestinal danificada. A fisiopatologia da DECHa envolve a estimulação das células T halogênicas do doador por aloantígenos do receptor e a migração de células T, macrófagos e neutrófilos para a parede intestinal.

Vedolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que especificamente liga-se ao receptor de leucócitos da integrina α4β7 e bloqueia sua interação com a molécula ligante MAdCAM-1 nas células endoteliais do tecido linfoide do TGI. Esta ligação impede que as células T que expressam α4β7 entrem no tecido intestinal, o que reduz a inflamação do TGI. Vedolizumabe tem eficácia bem estabelecida como tratamento para doença inflamatórias intestinais como doença de Crohn e retocolite ulcerativa. Seu mecanismo de ação, interrompendo o retorno das células T alorreativas e transmigração para o tecido linfóide do TGI, também é provavelmente eficaz para prevenção de DECHa intestinal.

A eficácia e segurança do vedolizumabe adicionado à profilaxia padrão da DECH (inibidor de calcineurina mais metotrexato/micofenolato mofetil) foi avaliada para prevenção de DECHa de TGI baixo após TCTH-alo de doador não aparentado em um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. A randomização do estudo foi encerrada precocemente durante a pandemia de COVID-19 com 343 pacientes randomizados (n = 174 vedolizumabe, n = 169 placebo) e 333 receberam ≥1 dose intravenosa de 300 mg de vedolizumabe (n = 168) ou placebo (n = 165) e foram submetidos a TCTH-alo.

O desfecho primário foi alcançado. Taxas estimadas de sobrevida livre de DECHa de TGI baixo por Kaplan-Meier (95% de intervalo de confiança) no dia +180 após TCTH-alo foram 85,5% (79,2–90,1) com vedolizumabe versus 70,9% (63,2– 77,2) com placebo (hazard ratio, 0,45; intervalo de confiança de 95%, 0,27–0,73; P < 0,001). Para os 5 principais desfechos de eficácia secundários analisados ​​até o dia +180 após TCTH-alo, taxas de sobrevida livre de DECHa de TGI baixo e livre de recidiva, e a sobrevida livre de DECHa de grau C-D foi significativamente maior com vedolizumabe versus placebo.

Não foram encontradas diferenças significativas no tratamento para outros desfechos secundários importantes como mortalidade sem recidiva, sobrevida global e sobrevida livre de DECHa grau B – D. Incidência de eventos adversos graves relacionados ao tratamento analisados ​​em pacientes que receberam ≥1 dose do tratamento (n = 334) foi de 6,5% (n = 11 de 169) de vedolizumabe versus 8,5% (n = 14 de 165) placebo.

Os autores concluem que, quando adicionado à terapia de prevenção padrão de DECH baseada em inibidor de calcineurina, a sobrevida livre de DECHa de TGI inferior foi significativamente maior com vedolizumabe versus placebo. Trata-se de um estudo com resultado muito importante em uma complicação que promove altas taxas de morbimortalidade em pacientes submetidos a TCTH-alo. A utilização em larga escala do vedolizumabe no TCTH ainda não foi colocada em prática, e muito desafios, incluindo acessibilidade e custos, ainda aparecerão como obstáculos para a implementação desta medicação tão promissora.

Referência:

• Chen, Y. B., Mohty, M., Zeiser, R., Teshima, T., Jamy, O., Maertens, J., Purtill, D., Chen, J., Cao, H., Rossiter, G., Jansson, J., & Fløisand, Y. (2024). Vedolizumab for the prevention of intestinal acute GVHD after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a randomized phase 3 trial. Nature medicine, 10.1038/s41591-024-03016-4. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03016-4