Transplante de células hematopoiéticas e o uso de bussulfano no condicionamento

O bussulfano é um agente alquilante utilizado no condicionamento prévio ao transplante de células hematopoiéticas autólogo e alogênico. Sua monitorização e eventuais ajustes de dose são fundamentais para o sucesso e segurança do tratamento

Escrito por: Accord

Revisado por: Med.IQ

O transplante de células hematopoiéticas (TCH) – autólogo e alogênico – tem indicação em desordens malignas e não malignas.

Inicialmente desenvolvido para tratar lesões por irradiação e posteriormente adaptado para o câncer, o tratamento é indicado para neoplasias hematológicas e não hematológicas, tumores sólidos e doenças autoimunes.

O bussulfano é um agente alquilante bifuncional sintetizado em 1952, inicialmente empregado no tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), passando a ser utilizado, posteriormente, em TCH autólogo e alogênico.

No Brasil, durante o condicionamento, o bussulfano possui duas indicações: leucemia mieloide aguda (LMA) (adultos e crianças), síndromes mielodisplásicas, mielofibrose, anemia aplásica, imunodeficiência combinada grave (crianças) e alguns linfomas.

Uma das complicações mais graves pós-TCH decorrentes do uso de bussulfano é a síndrome obstrutiva sinusoidal (SOS). A individualização do paciente é fundamental para reduzir as toxicidades agudas e crônicas pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e por isso, as técnicas de monitoramento farmacoterapêutico são formas de avaliar o impacto da droga na farmacocinética e farmacodinâmica do paciente, reduzindo falhas de enxertia, recidiva de doença e as toxicidades inerentes.

Monitorização fármaco-terapêutica (MFT) do bussulfano

A MFT baseia-se em monitorizar níveis circulantes de um determinado medicamento, com ajustes subsequentes de doses baseados em uma concentração terapêutica alvo predefinida. Essa técnica já é realizada na prática clínica para alguns medicamentos que necessitam de uma concentração mínima para a ocorrência da ação, porém, em TCH, isso é algo limitado e o único quimioterápico que atualmente é monitorizado em TCH quando oferecido em altas doses é o bussulfano.

Ao ser utilizado em altas doses, pode causar a SOS e observou-se que esse risco aumenta quando a concentração plasmática (CP) do quimioterápico atinge mais que 900 µg/L e quando a área sob a ASC é > 1.500 µMol/min.

A limitação de MFT na hematologia e oncologia clínica pode relacionar-se ao fato de que técnicos em laboratório conhecedores dessa prática estejam restritos às práticas de pesquisas, tornando essas atividades pouco utilizadas na rotina laboratorial diária. A personalização das doses de BU utilizando as técnicas de MFT é fundamental em pacientes submetidos à TCH, e seu benefício deve ser levado à prática em centros transplantadores.

Ajustes de bussulfano baseado na técnica de MFT

Atualmente, o uso do bussulfano implica monitorização plasmática de seus níveis com posteriores ajustes denominando-se target busulfan.

O efeito terapêutico correlaciona-se com a área sob a ASC ou a média da concentração plasmática em seu estado de equilíbrio (Css) que variam intensamente entre um paciente e outro. Se administrado por via intravenosa, a dose é de 0,8 mg/kg de 6/6 h ou 130 mg/m2 a cada 24 h, atingindo ASC de 4.000 a 6.000 µMol/min em 24 h.

Essa concentração é determinada a partir da obtenção do clearance de bussulfano de acordo com a dose recebida em função do tempo. Ao se comparar o bussulfano VO com endovenoso no protocolo BUCY, em estudo retrospectivo, observou-se que a incidência de SOS é maior em quem recebe a droga por via oral e a mortalidade até D+100 é maior nessa população, o que explicaria que que por via endovenosa não tem efeitos de primeira passagem no fígado e tem menor variabilidade, pelo fato de não passar pelo trato gastrintestinal.

A dose padrão VO é de 1 mg/kg a cada 6 h, variando a ASC entre 1.000 e 1.300 µMol/min/dose. Os ajustes de doses na MFT podem causar intolerâncias gastrointestinais, comprometendo a absorção do medicamento e mantendo a variabilidade em até três vezes. O atraso na absorção e eliminação pode ocorrer em 10% a 25% dos pacientes, acumulando o fármaco e prolongando seu tempo de concentração para mais que 6 h, interferindo no modelo farmacocinético. A técnica de MFT em hematologia é algo inovador e com grande aplicabilidade no Brasil, sendo realidade na prática diária, com objetivos de reduzir a toxicidade nos pacientes e melhorar os resultados diante de outros centros transplantadores internacionais.

Bussulfano por via endovenosa e intravenosa

  Por muitos anos, apenas a formulação de bussulfano por via oral estava disponível nos centros transplantadores.

Para melhorar a segurança e eficácia, a análise farmacocinética foi adotada posteriormente.

Contudo, devido a sua não uniformidade, surgiram questionamentos com relação à própria monitorização plasmática5. Com a administração do medicamento de forma parenteral, foi observada melhor exposição sistêmica e menor variabilidade.

Os primeiros estudos utilizavam bussulfano por via endovenosa cada 6 h. Em 2006, foi publicado o primeiro estudo no qual o quimioterápico foi administrado na dose de 130 mg/m2 ao dia acompanhado de monitorização farmacoterapêutica (MFT).

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