Tagraxofusp em combinação com azacitidina com ou sem venetoclax na leucemia mieloide aguda – Ensaio de fase 1b

Estudo de fase 1b mostra que a combinação de tagraxofusp, azacitidina e venetoclax (TAG-AZA-VEN) tem resultados animadores em pacientes mais idosos e com leucemia mieloide aguda (LMA) de risco adverso, incluindo mutações de TP53

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

CD123 é a subunidade alfa do receptor de interleucina 3 (IL-3) e é expressa na superfície de mieloblastos em cerca de 80% dos casos de leucemia mieloide aguda (LMA) e síndrome mielodisplásica (SMD). A expressão de CD123 é frequentemente maior em células de leucemia do que em células-tronco e progenitoras normais e pode ser enriquecido em células residuais de LMA sobrevivendo à quimioterapia. Desse modo, o CD123 é um alvo terapêutico atraente no contexto de LMA/SMD.

Tagraxofusp (TAG) é um medicamento proteico recombinante que consiste de IL-3, o ligante do receptor de IL-3/CD123, fundido a uma toxina diftérica (DT). O TAG tem como alvo as células que expressam o CD123 na superfície celular, seguida de internalização e escape endossomal do componente DT. Aprovado para o tratamento de pacientes com neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas, TAG como agente único leva a altas taxas de remissão e sobrevida livre de doença a longo prazo, particularmente quando seguido de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.

Já foram relatados em estudos anteriores que pacientes com LMA resistentes ao TAG foram ressensibilizados pelo agente hipometilante de DNA azacitidina (AZA) e que as células expostas ao TAG se tornaram mais dependentes da molécula antiapoptótica BCL-2. Dada essa justificativa e racional sinergístico, foi então realizado um estudo de fase 1b onde foram incluídos 56 adultos com LMA CD123 positiva ou SMD de alto risco, primeiro combinando TAG com AZA em LMA/SMD, e posteriormente TAG, AZA e VEN na LMA.

O objetivo principal foi determinar a dose máxima tolerado ou dose recomendada de fase 2 de TAG em combinação com AZA ou AZA-VEN e avaliar a segurança desses regimes. Os objetivos secundários foram estimar a taxa de resposta, a duração da resposta e a sobrevida livre de progressão e global (SG) com esses regimes.

Os eventos adversos com a dosagem de TAG de 3 dias foram como esperados, sem haver indicativo de aumento da toxicidade de TAG ou AZA+/−VEN em combinação. A dose recomendada de TAG para estudo de fase 2 foi de 12 μg/kg/dia por 3 dias, com AZA por 7 dias +/− VEN por 21 dias em suas doses habituais. 

Em uma coorte de expansão de 26 pacientes (idade mediana de 71 anos) com LMA de risco adverso virgens de tratamento (50% com mutação TP53), a combinação tripla TAG-AZA-VEN induziu a resposta em 69% dos pacientes (n=18/26; 39% de remissão completa [RC], 19% de remissão completa com recuperação incompleta de contagens [RCi], 12% de estado livre de leucemia morfológica [ELLM]). 

Entre 13 pacientes com mutações de TP53, 7/13 (54%) alcançaram RC/RCi/ELLM (RC = 4, RCi = 2, ELLM = 1). Doze de 17 (71%) respondedores testados não apresentavam doença residual mensurável por citometria de fluxo. Sobrevida global e a sobrevida livre de progressão medianas foram de 14 meses (IC 95%, 9,5-NA) e 8,5 meses (IC 95%, 5,1-NA), respectivamente.

Os autores concluem que, em resumo, o regime triplo TAG-AZA-VEN mostrou-se seguro e com atividade encorajadora em pacientes com LMA de alto risco, incluindo doença com mutação do TP53. Estudos mais robustos e randomizados são necessários para o melhor entendimento e incorporação do TAG na prática clínica.

Referência: 

1. Lane, A. A., Garcia, J. S., Raulston, E. G., Garzon, J. L., Galinsky, I., Baxter, E. W., Leonard, R., DeAngelo, D. J., Luskin, M. R., Reilly, C. R., Stahl, M., Stone, R. M., Vedula, R. S., Wadleigh, M. M., Winer, E. S., Mughal, T., Brooks, C., Gupta, I. V., Stevenson, K. E., Neuberg, D. S., … Pemmaraju, N. (2024). Phase 1b trial of tagraxofusp in combination with azacitidine with or without venetoclax in acute myeloid leukemia. Blood advances, 8(3), 591–602. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023011721