Revisão sistemática do venetoclax para o tratamento de LMA em pacientes unfit no mundo real: resultados abaixo do esperado?

Cortes de estudos de mundo real mostram que os desfechos de pacientes com leucemia mieloide aguda não candidatos à terapia intensiva e uso de venetoclax não são exatamente reprodutíveis quando comparados aos estudos clínicos pivotais

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima 

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica agressiva que afeta principalmente pacientes idosos (mediana de idade de 68 anos no momento do diagnóstico). Em pacientes não candidatos à quimioterapia intensiva (devido à idade avançada ou comorbidades associadas), o prognóstico é muito pobre. O padrão-ouro atual de tratamento para pacientes unfit com LMA consiste na combinação de venetoclax (VEN), um inibidor seletivo da proteína anti-apoptótica BCL-2 e agentes hipometilantes (HMAs), como azacitidina (AZA) ou decitabina (DEC).

No ensaio clínico randomizado de fase 3 VIALE-A, a combinação VEN + AZA (28 dias VEN e 7 dias AZA) apresentou melhor remissão completa (CR) e remissão completa com recuperação incompleta (CRi) comparado à monoterapia com AZA (66,4% vs 28,3%). Apesar de maior toxicidade associada ao VEN devido à mielos supressão, o VIALE-A mostrou sobrevida global significativamente prolongada (OS) no braço VEN-AZA (14,1 meses vs. 9,6 meses, p < 0,001).

Embora os regimes baseados em VEN representem um avanço para o tratamento de pacientes unfit com LMA, seu manejo permanece um desafio na prática rotineira devido a alguns fatores: 1) a maior toxicidade das combinações de VEN comparado à monoterapia com HMA em pacientes frágeis; 2) o protocolo rigoroso imposto em um ensaio clínico nem sempre é passível de ser oferecido na prática diária; e 3) os critérios de seleção da coorte do ensaio VIALE-A podem levar a uma diferença no perfil do paciente tratado com VEN-AZA no mundo real, o que pode resultar em toxicidades de tratamento e questões de segurança que não foram tão frequentes no ensaio.

Foi então realizada uma revisão sistemática para avaliar criticamente as crescentes evidências existentes sobre a eficácia das combinações baseadas em VEN em pacientes adultos unfit com LMA recém-diagnosticada no mundo real. Seguindo as diretrizes PRISMA, uma busca sistemática de manuscritos publicados e resumos de conferências (European Hematology Association e American Society of Hematology). Os desfechos primários eram remissão completa composta (CRc) e sobrevida global mediana (mOS).

Um total de 73 estudos preencheram os critérios de inclusão, com idade mediana de 73 anos dos pacientes. A média ponderada do mOS foi de 10,3 meses entre 7.138 pacientes, significativamente menor do que esperado de acordo com o estudo VIALE-A (14,7 meses), enquanto a taxa média ponderada de CRc foi de 58,2% entre 5.831 pacientes, ligeiramente inferior ao reportado no VIALE-A (66,4%). As taxas de mortalidade precoce em 30 e 60 dias foram de 5% e 13%, respectivamente. A percentagem média ponderada de transplante alogênico subsequente foi de 15,4%.

Os autores concluem que a excelente mOS relatada no estudo VIALE-A com VEN-AZA não foi bem reproduzida no mundo real para pacientes com LMA unfit recém-diagnosticados, enquanto as taxas de CRc foram mais consistentes. A seleção de pacientes e manejo de VEN podem ser os principais fatores que levam à redução da mediana de OS observado nas coortes do mundo real. Para melhorar esses resultados, é razoável utilizar VEN com cautela para pacientes muito frágeis (por exemplo, com comorbidades graves e/ ou idade extrema). Estratégias para otimizar a seleção de pacientes, regimes de dosagem e cuidados de suporte são cruciais para melhorar os resultados de mundo real.

Referência: 

1) Solana-Altabella, A., Rodríguez-Veiga, R., Martínez-Cuadrón, D., & Montesinos, P. (2024). A systematic review of venetoclax for the treatment of unfit AML patients in real-world: is all that glitters gold?. Annals of hematology, 10.1007/s00277-024-05891-w. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s00277-024-05891-w