Perfis transcriptômicos e resultados de 5 anos do estudo CLL14 – Venetoclax + obinutuzumabe versus clorambucil + obinutuzumabe em pacientes com leucemia linfocítica crônica

O perfil transcriptômico de pacientes com doença residual mensurável positiva após o tratamento sugere possíveis vulnerabilidades biológicas, com marcadores inflamatórios possivelmente promovendo resistência ao tratamento.

Por Germano Glauber de Medeiros Lima

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes em todo o mundo, atingindo especialmente populações mais idosas.  O tratamento da LLC passou por profundas transformações nos últimos anos, com o surgimento de terapias-alvo e novas abordagens de combinação direcionadas. Além disso, foram descobertos novos biomarcadores prognósticos que permitiram a identificação de pacientes em risco de resultados adversos, como por exemplo pacientes com deleção 17p [del(17p)] e/ou mutação TP53. Níveis de doença residual mínima (DRM) também têm tido cada vez mais um papel importante no entendimento da eficácia e risco de recidiva após tratamento quimioimunoterápico ou com terapias-alvo.

A sinalização anti-apoptótica do BCL2 tem um papel chave na LLC, sustentando a proliferação e acúmulo de células B maduras. Venetoclax é uma medicação inibidora de BCL2, com excelente ação terapêutica na doença, principalmente quando em combinação com anticorpo anti-CD20 (Rituximabe ou Obinutuzumabe). O estudo de fase 3 CLL14, aberto e randomizado 1:1, estudou a combinação de duração fixa de venetoclax com o anticorpo anti-CD20 obinutuzumabe (Ven-Obi) em comparação com a quimioimunoterapia clorambucil e obinutuzumabe (Clb-Obi) em pacientes com LLC não tratada. Sequenciamento de RNA de sangue enriquecido com CD19 foi conduzido para análises exploratórias post-hoc.

Foram reportados os resultados de longo prazo de 5 anos do estudo CLL14, com todos os pacientes fora do tratamento do estudo por pelo menos 4 anos, demonstrando remissões mais profundas e sobrevida livre de progressão (endpoint primário do estudo) mais longa após Ven-Obi comparado com Clb-Obi. Após uma mediana de 65,4 meses, a PFS foi significativamente superior para Ven-Obi em comparação com Clb-Obi (HR 0,35 [IC 95% 0,26–0,46], p < 0,0001). Cinco anos após a randomização, a PFS é de 62,6% após Ven-Obi e 27,0% após Clb-Obi. Em ambos os braços, o status de DRM ao final da terapia esteve associado a uma PFS mais longa.

Analisando-se o perfil transcriptômico dos pacientes com DRM positiva aos 3 meses de tratamento (≥ 10⁻⁴) foi encontrado um aumento da expressão do gene de resistência a múltiplas drogas ABCB1 (MDR1), enquanto que em pacientes com DRM negativa (<10⁻⁶) foi encontrada maior expressão da proteína produzida através da expressão do gene BCL2L11 (BIM), com função pró-apoptótica. Adicionalmente foi encontrado que as vias de resposta inflamatória estão exacerbadas em pacientes com DRM positiva.

Os autores do trabalho concluem que os resultados de 5 anos do CCL14 sugerem que em pacientes com LLC não tratada o tratamento de duração fixa com Ven-Obi continua a levar a uma PFS significativamente mais longa em comparação com quimioimunoterapia com Clb-Obi. Esta constatação foi associada ainda a remissões profundas contínuas com altas taxas de DRM negativa no grupo Ven-Obi. A presença de vias inflamatórias exacerbadas e marcadores de resistência como ABCB1 foram associados a uma pior resposta de DRM com uso de inibidor de BCL2, sugerindo possíveis vulnerabilidades biológicas que poderiam ser aproveitadas para melhorar a eficácia do tratamento e os resultados dos pacientes com LLC em estudos futuros.

Referência:

• Al-Sawaf, O., Zhang, C., Jin, H. Y., Robrecht, S., Choi, Y., Balasubramanian, S., Kotak, A., Chang, Y. M., Fink, A. M., Tausch, E., Schneider, C., Ritgen, M., Kreuzer, K. A., Chyla, B., Paulson, J. N., Pallasch, C. P., Frenzel, L. P., Peifer, M., Eichhorst, B., Stilgenbauer, S., … Fischer, K. (2023). Transcriptomic profiles and 5-year results from the randomized CLL14 study of venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Nature communications, 14(1), 2147. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37648-w