Mosunetuzumabe com polatuzumabe vedotina no linfoma difuso de grandes células B agressivo recidivado ou refratário: ensaio de fase 1b/2

Estudo de fase 1b/2 mostra que mosunetuzumabe associado a polatuzumabe vedotina tem um perfil de segurança favorável e boa resposta como terapia de segunda linha em pacientes inelegíveis para transplante com linfoma difuso de grandes células B agressivo recidivado ou refratário

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

O linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B (LDGCB), o linfoma agressivo mais comum, é classicamente tratado com regimes de quimioimunoterapia baseados em rituximabe com potencial curativo, incluindo os regimes R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) ou Pola-R-CHP (polatuzumabe vedotina em combinação com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona). No entanto, aproximadamente 20-40% dos pacientes com ainda são refratários à terapia de primeira linha ou apresentam recaída subsequente.

Terapias de resgate em segunda linha estão em evolução, e incluem a tradicional quimioterapia de salvamento seguida de transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TMO autólogo), mas também terapias com células CART e anticorpos biespecíficos. Porém, muitos ainda são os desafios nessa população, onde cerca de metade dos pacientes são inelegíveis ao TMO, e ainda mesmo os submetidos ao transplante recaem em cerca de 50% dos casos. Desse modo, continua a ser necessário o desenvolvimento de novos regimes que equilibrem segurança, eficácia e acesso aos pacientes com LDGCB recidivados ou refratários (R/R).

Mosunetuzumabe e polatuzumabe vedotina já mostraram individualmente atividade anti-linfoma promissora e perfis de toxicidade gerenciáveis em pacientes com Linfoma não-Hodgkin R/R. Mosunetuzumabe é um anticorpo biespecífico CD20xCD3 que envolve e redireciona as células T para eliminarem células B malignas. Já o polatuzumabe vedotina é um conjugado composto por um anticorpo monoclonal anti-CD79b conjugado a um agente anti-microtúbulo potente (monometil auristatina E – MMAE). 

Foi então realizada a análise primária de um ensaio de fase 1b/2 de mosunetuzumabe ambulatorial associado a polatuzumabe vedotina em LDGCB R/R. O endpoint primário do estudo foi a avaliação por comitê de revisão independente da melhor taxa de resposta. Os endpoints secundários incluíram avaliação geral do investigador da taxa de resposta, resposta completa, duração da resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

Entre 25 de setembro de 2018 e 14 de fevereiro de 2022, 120 pacientes foram avaliados em 15 localidades em dois países (EUA e Canadá). O endpoint primário foi atingido durante a fase de expansão de dose, com melhor taxa de resposta global avaliada pelo comitê independente e taxas de resposta completa de 59,2% (58/98; intervalo de confiança (IC) de 95%): 48,8–69,0) e 45,9% (45/98; IC 95%: 35,8–56,3), respectivamente (mediana de acompanhamento, 23,9 meses). A duração mediana da resposta completa não foi alcançada (IC 95%: 20,5 – não estimável (NE)). 

A sobrevida livre de progressão mediana foi de 11,4 meses (IC 95%: 6,2–18,7). A sobrevida global mediana foi de 23,3 meses (IC 95%: 14,8–NE). Através do escalonamento e expansão de dose, os eventos adversos de grau 3 ou superior mais comuns foram neutropenia (25,0%, 30/120) e fadiga (6,7%, 8/120). Síndrome de liberação de citocinas de qualquer grau ocorreu em 16,7% dos pacientes. 

Os autores do trabalho concluem que estes dados demonstram que a combinação de mosunetuzumabe e polatuzumabe vedotina tem um perfil de segurança favorável, com alta durabilidade de respostas adequadas como terapia de segunda linha em pacientes inelegíveis para TMO com LDGCB R/R. Estudos mais robustos e comparativos ainda devem ser realizados antes da incorporação deste regime na prática clínica, porém essa terapêutica demonstra resultados preliminares promissores. 

Referência: 

1. Budde, L. E., Olszewski, A. J., Assouline, S., Lossos, I. S., Diefenbach, C., Kamdar, M., Ghosh, N., Modi, D., Sabry, W., Naik, S., Mehta, A., Nakhoda, S. K., Smith, S. D., Dorritie, K., Jia, T., Pham, S., Huw, L. Y., Jing, J., Wu, H., Ead, W. S., … Chavez, J. C. (2024). Mosunetuzumab with polatuzumab vedotin in relapsed or refractory aggressive large B cell lymphoma: a phase 1b/2 trial. Nature medicine, 30(1), 229–239. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02726-5