Gilteritinibe como manutenção pós-transplante alogênico de medula óssea em leucemias mieloides agudas com mutação do FLT3 ITD – resultados do MORPHO trial

Estudo mostra que pacientes com LMA FLT3-ITD com doença residual mensurável detectável no período peri-TMO se beneficiam de gilteritinibe de manutenção pós-TMO, enquanto aqueles sem DRM detectável, não, ilustrando assim como a doença residual molecular pode ser utilizada para orientar a terapia de pacientes com LMA submetidos a TMO

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A leucemia mieloide aguda (LMA) é estratificada em diferentes subtipos moleculares como forma de orientar a terapia a ser estabelecida. Mutações de FLT3 com duplicação interna em tandem (FLT3-ITD) são comuns na LMA e conferem um risco aumentado de recaída. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TMO) alogênico em primeira remissão é considerado o tratamento padrão-ouro para esses pacientes, quando viável.

A presença de doença residual mensurável (DRM) pré ou pós-TMO é altamente preditiva de desfechos. Em virtude de sua aparente instabilidade durante o curso da doença, mutações FLT3-ITD não foram historicamente consideradas como marcadores úteis de DRM, porém dados recentes sugerem o contrário. Ensaios altamente sensíveis utilizando reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento de próxima geração (NGS) detectam baixos níveis de mutações FLT3-ITD em pacientes em remissão, e estudos retrospectivos sugerem que a presença dessas mutações se correlaciona com recaída.

Gilteritinibe é um inibidor oral potente e bem tolerado do FLT3 aprovado como monoterapia para LMA FLT3 recidivada ou refratária. Foi conduzido então um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de manutenção pós-TCH com o inibidor de FLT3 gilteritinibe para determinar se todos os pacientes se beneficiam ou se a detecção de DRM positiva poderia identificar aqueles que poderiam se beneficiar mais dessa terapia.

Pacientes adultos com LMA FLT3-ITD em primeira remissão foram submetidos a TMO alogênico e foram aleatoriamente distribuídos no grupo placebo ou grupo que recebia 120 mg de gilteritinibe uma vez ao dia por 24 meses após o TMO. O desfecho primário foi a sobrevida livre de recidiva (SLR). Desfechos secundários incluídos foram sobrevida global (SG) e o efeito da DRM pré e pós-TMO na SLR e SG.

Trezentos e cinquenta e seis participantes foram designados aleatoriamente após o TMO para receber gilteritinibe ou placebo. Embora a SLR tenha sido maior no braço do gilteritinibe, a diferença não foi estatisticamente significativa (taxa de risco [HR], 0,679 [95% IC, 0,459 a 1,005]; P= .0518). No entanto, 50,5% dos participantes tinham DRM detectável pré ou pós-TCH e, em uma análise de subgrupo pré-especificada, gilteritinib foi benéfico nesta população (HR, 0,515 [IC 95%, 0,316 a 0,838]; P=.0065). Aqueles sem DRM detectável não mostraram nenhum benefício (HR, 1,213 [95% IC, 0,616 a 2,387]; P=.575).

Embora a melhoria global na SLR não tenha sido estatisticamente significativa, a SLR foi maior para participantes com LMA FLT3-ITD com DRM detectável pré ou pós-TMO e que receberam tratamento com gilteritinibe. Os autores afirmam que, até onde sabemos, esses dados estão entre os primeiros a apoiar a eficácia da terapia pós-TMO baseada em DRM.

A manutenção pós-transplante com gilteritinibe representa um avanço terapêutico significativo em pacientes pós-TMO alogênico com LMA FLT3-ITD que apresentam evidências de DRM positiva peri-transplante. Pacientes com DRM negativa não obtêm benefícios da manutenção com gilteritinibe, onde essa terapia apenas oferece toxicidade desnecessária. A incorporação dessa terapia na prática médica será um grande avanço no tratamento de um grupo de pacientes com LMA e desfecho historicamente desfavorável. 

Referência: 

1. Levis, M. J., Hamadani, M., Logan, B., Jones, R. J., Singh, A. K., Litzow, M., Wingard, J. R., Papadopoulos, E. B., Perl, A. E., Soiffer, R. J., Ustun, C., Ueda Oshima, M., Uy, G. L., Waller, E. K., Vasu, S., Solh, M., Mishra, A., Muffly, L., Kim, H. J., Mikesch, J. H., … BMT-CTN 1506/MORPHO Study Investigators (2024). Gilteritinib as Post-Transplant Maintenance for Acute Myeloid Leukemia With Internal Tandem Duplication Mutation of FLT3. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2302474. Advance online publication. https://doi.org/10.1200/JCO.23.02474