Garadacimabe, uma nova opção terapêutica para o angioedema hereditário. Resultados do estudo de fase 3 VANGUARD

A inibição do Fator XIIa pelo anticorpo monoclonal garadacimabe reduz de modo significativo o número de ataques de angioedema em portadores da doença

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima – Hematologista

O angioedema hereditário é uma doença autossômica dominante rara, caracterizada por ataques recorrentes de angioedema doloroso que afetam mais comumente a pele, face, extremidades, tronco, órgãos genitais e mucosas do trato gastrointestinal, além de vias aéreas superiores. Os ataques são imprevisíveis e potencialmente fatais, afetando negativamente a qualidade de vida dos pacientes. As crises são causadas por episódios espontâneos de ativação descontrolada da calicreína-cinina plasmática e consequente superprodução do peptídeo vasoativo bradicinina, que aumenta a permeabilidade endotelial e causa extravasamento de fluidos para o tecido intersticial. 

A ativação do fator XII (FXII) inicia o sistema calicreína-cinina. Em indivíduos saudáveis, esse sistema é fortemente regulado pelo inibidor da C1 esterase (C1-INH); a maioria dos casos de angioedema hereditário são associados a uma deficiência (tipo I) ou disfunção (tipo II) em C1-INH causada por mutações no gene C1-INH.

Tratamentos profiláticos aprovados visam a compensar a deficiência de C1-INH (concentrados de C1-INH) ou inibir a liberação de bradicinina. Esses tratamentos geralmente requerem infusões frequentes e ainda assim apresentam eficácia insatisfatória no início do seu uso, com a maioria dos pacientes ainda apresentando ataques nos primeiros 2 meses após o início do tratamento. Garadacimab é um anticorpo IgG4 monoclonal totalmente humano, primeiro da sua classe, contra FXIIa, que previne a formação de bradicinina em pacientes com angioedema hereditário.

O estudo de fase 3 VANGUARD, foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que recrutou pacientes com idade ≥12 anos com angioedema hereditário tipo I ou tipo II em sete países (Canadá, Alemanha, Hungria, Israel, Japão, Holanda e EUA). Os pacientes elegíveis foram designados aleatoriamente (3:2) para receber garadacimabe subcutâneo ou placebo por 6 meses. A randomização foi estratificada por idade (≤17 anos vs >17 anos) e taxa de ataque basal (1 a <3 ataques por mês vs ≥3 crises por mês) para o grupo adulto. O endpoint primário do estudo foi o número de crises de angioedema hereditário por mês durante o tratamento de 6 meses. A segurança foi avaliada em pacientes que receberam pelo menos uma dose de garadacimabe ou placebo. 

Dos 65 pacientes elegíveis com angioedema hereditário tipo I ou tipo II, 39 foram randomizados para receber garadacimabe e 26 para placebo. Durante o período de tratamento de 6 meses, o número médio de ataques de angioedema hereditário confirmados pelo investigador por mês foi significativamente menor no grupo Garadacimab (0,27, IC 95% 0,05 a 0,49) do que no grupo placebo (2,01, 1,44 a 2,57; p<0,0001), correspondendo a uma diferença percentual de médias de –87% (IC 95% –96 a –58; p<0,0001). A mediana de ataques de angioedema por mês foi de 0 (IQR 0,00–0,31) para Garadacimab e 1,35 (1,00–3,20) para placebo. Eventos adversos comuns emergentes do tratamento foram infecções do trato respiratório superior, nasofaringite e dores de cabeça. A inibição do FXIIa não foi associada a um risco aumentado de sangramento ou eventos tromboembólicos.

Em conclusão, este ensaio de fase 3 mostrou a eficácia do garadacimabe subcutâneo mensal profilático na redução dos ataques de angioedema hereditário em comparação com placebo, com perfil de segurança favorável. Autores do trabalho afirmam que esses achados apoiam o uso de Garadacimab como potencial terapia profilática de escolha para o tratamento do angioedema hereditário em adolescentes e adultos.

Referência: 

Craig, T. J., Reshef, A., Li, H. H., Jacobs, J. S., Bernstein, J. A., Farkas, H., Yang, W. H., Stroes, E. S. G., Ohsawa, I., Tachdjian, R., Manning, M. E., Lumry, W. R., Saguer, I. M., Aygören-Pürsün, E., Ritchie, B., Sussman, G. L., Anderson, J., Kawahata, K., Suzuki, Y., Staubach, P., … Magerl, M. (2023). Efficacy and safety of garadacimab, a factor XIIa inhibitor for hereditary angioedema prevention (VANGUARD): a global, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England), 401(10382), 1079–1090. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00350-1