Exagamglogene Autotemcel para pacientes com β-talassemia dependentes de transfusão

Estudo de fase 3 mostra que o tratamento com exa-cel, precedido de mieloablação, resulta em independência transfusional para pacientes com β-talassemia dependentes de transfusão

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

β-talassemia dependente de transfusão é uma doença grave, monogênica e autossômica recessiva, causada por variantes patogênicas no HBB, o gene que codifica a β-globina, resultando na produção reduzida ou ausente das Cadeias β na hemoglobina adulta. O desequilíbrio cadeias de globina α e β geram eritropoiese ineficaz, anemia crônica e metabolismo desregulado do ferro, levando a prejuízo na qualidade de vida, diminuição da expectativa de vida e aumento da morbidade. Pacientes com β-talassemia dependentes de transfusão recebem tratamento ao longo da vida com transfusões regulares de glóbulos vermelhos e terapia com quelantes de ferro para controlar a sobrecarga de ferro e minimizar o risco de efeitos tóxicos e danos aos órgãos-alvo.

O tratamento potencialmente curativo para pacientes com β-talassemia e dependentes de transfusão é o transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico. No entanto, seu uso é muito limitado devido à indisponibilidade de um doador inadequado e o risco de complicações, incluindo doença do enxerto contra hospedeiro, falha de enxertia e óbito. Abordagens baseadas na terapia de adição ou edição de genes estão sendo desenvolvidas como potenciais alternativas terapêuticas para abordar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes da β-talassemia dependente de transfusão.

Exagamglogene autotemcel (exa-cel) é uma terapia celular não viral projetada para reativar a síntese de hemoglobina fetal através de agrupamentos curtos ex vivo regularmente interespaçados de repetições palindrômicas (CRISPR) – edição do gene Cas9 do intensificador eritróide específico da região de BCL11A em células-tronco hematopoiéticas e progenitoras CD34+ autólogas (HSPCs).

Foi então conduzido um estudo aberto, de grupo único, de fase 3 do exa-cel em pacientes de 12 aos 35 anos de idade com β-talassemia dependente de transfusão e β0/β0, β0/β0-like ou genótipo não semelhante a β0/β0. HSPCs CD34+ foram editados por meio de CRISPR-Cas9 com um mRNA guia. Antes da infusão de exa-cel, os pacientes foram submetidos a tratamento mieloablativo através de condicionamento com bussulfano com dose ajustada farmacocineticamente. O objetivo primário do estudo foi a independência transfusional, definida como uma média ponderada de hemoglobina de 9 g/dL ou superior sem transfusão de glóbulos vermelhos por pelo menos 12 meses consecutivos. As concentrações e segurança de hemoglobina total e fetal também foram avaliados.

Um total de 52 pacientes com β-talassemia dependentes de transfusão receberam exa-cel e foram incluídos nesta análise provisória pré-especificada; a mediana de seguimento foi de 20,4 meses (variação de 2,1 a 48,1). Neutrófilos e plaquetas enxertaram em todos os pacientes. Entre os 35 pacientes com dados de acompanhamento suficientes para avaliação, a independência transfusional ocorreu em 32 (91%; intervalo de confiança de 95%, 77 a 98; P <0,001 contra a hipótese nula de uma resposta de 50%).

Durante a independência transfusional, o nível médio de hemoglobina total foi de 13,1g/dL e o nível médio de hemoglobina fetal foi de 11,9g/dL. O perfil de segurança do exa-cel foi geralmente consistente com o do condicionamento mieloablativo com busulfano e do transplante autólogo de HSPC. Nenhuma morte ou câncer ocorreu.

Os autores do trabalho concluem que o tratamento com exa-cel, precedido de mieloablação à base de bulssulfano, resultou em independência transfusional em 91% dos pacientes com β-talassemia dependentes de transfusão. Trata-se de tratamento promissor para um grupo de pacientes sem grandes alternativas terapêuticas na atualidade.

Referência:

• Locatelli, F., Lang, P., Wall, D., Meisel, R., Corbacioglu, S., Li, A. M., de la Fuente, J., Shah, A. J., Carpenter, B., Kwiatkowski, J. L., Mapara, M., Liem, R. I., Cappellini, M. D., Algeri, M., Kattamis, A., Sheth, S., Grupp, S., Handgretinger, R., Kohli, P., Shi, D., … CLIMB THAL-111 Study Group (2024). Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia. The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2309673. Advance online publication. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2309673