Combinações de venetoclax em primeira linha versus quimioimunoterapia para pacientes fit com leucemia linfocítica crônica (GAIA/CLL13): seguimento de 4 anos de um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de fase 3

Os resultados desta análise de acompanhamento apoiam o uso de venetoclax-obinutuzumabe em pacientes fit com leucemia linfocítica crônica não tratada previamente e incentivam uma avaliação adicional da combinação de venetoclax – obinutuzumab – ibrutinib guiada por DRM, especialmente em pacientes com IGHV não mutado

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima  

Várias opções de tratamento sem quimioterapia são aprovadas para o tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC). Enquanto os inibidores de BTK (como o ibrutinibe) são usados ​​principalmente como monoterapias contínuas, os tratamentos à base de venetoclax foram estabelecidas como terapias de duração fixa.

Na análise primária do estudo GAIA/CLL13 foi observado que venetoclax–obinutuzumab e venetoclax–obinutuzumabe–ibrutinibe melhoraram as taxas de sobrevida livre de progressão e doença residual mensurável (DRM) indetectável em comparação com quimioimunoterapia em pacientes com LLC não tratada anteriormente. No entanto, até onde sabemos, não estão disponíveis dados sobre comparações diretas de diferentes combinações baseadas em venetoclax.

GAIA/CLL13 é um estudo aberto, randomizado, de fase 3, realizado em 159 locais em dez países da Europa e Oriente Médio. Pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais, um status de desempenho ECOG de 0–2, sem aberrações TP53. Os pacientes foram designados aleatoriamente (1:1:1:1) para quimioimunoterapia (QT), venetoclax-rituximabe (VR), venetoclax-obinutuzumabe (VG) ou venetoclax-obinutuzumabe-ibrutinibe (VGI). Os pacientes do grupo de quimioimunoterapia receberam seis ciclos de tratamento, com pacientes com mais de 65 anos recebendo bendamustina intravenosa, enquanto pacientes com 65 anos ou menos receberam fludarabina e ciclofosfamida. Rituximabe intravenoso foi adicionado à quimioterapia.

A duração planejada do tratamento foi de seis ciclos no grupo de quimioimunoterapia, 12 ciclos no grupo VR e VG e entre 12 e 36 ciclos no grupo VGI. No trabalho apresentado é relatada uma análise exploratória post-hoc dos resultados atualizados de sobrevida livre de progressão após um acompanhamento de 4 anos da população do estudo.

Entre 13 de dezembro de 2016 e 13 de outubro de 2019, 1.080 pacientes foram triados e 926 foram randomizados para tratamento (grupo QT n = 229; grupo VR n = 237; grupo VG n=229; e grupo VGI n=231). No ponto de corte dos dados para esta análise exploratória de acompanhamento (31 de janeiro de 2023; acompanhamento mediano de 50,7 meses [IQR 44,6–57,9]), os pacientes do grupo VG tiveram sobrevida livre de progressão significativamente mais longa do que aqueles no grupo QT (HR 0,47 [IC 97,5% 0,32–0,69], p<0,0001) e o grupo VR (HR 0,57 [0,38–0,84], p=0,0011).

O grupo VGI também teve um tempo significativamente mais longo de sobrevida livre de progressão do que o grupo QT (HR 0,30 [0,19–0,47]; p<0,0001) e o grupo VR (HR 0,38 [0,24–0,59]; p< 0·0001). Não houve diferença na sobrevida livre de progressão entre os grupos VGI e VG (HR 0,63 [0,39–1,02]; p=0,031). A taxa de sobrevida livre de progressão estimada em 4 anos foi de 85,5% no grupo VGI, 81,8% no grupo VG, 70,1% (63,0–77,3; 84 [35%] eventos) no grupo VR e 62,0% no grupo QT.

Os autores concluem que, após mais de 4 anos de acompanhamento, venetoclax–obinutuzumabe e venetoclax–obinutuzumabe-ibrutinibe aumentaram de forma significativa a sobrevida livre de progressão em comparação com a quimioimunoterapia e venetoclax–rituximabe em pacientes fit portadores de LLC e não tratados previamente, apoiando assim seu uso neste grupo de pacientes, embora ainda devam ser consideradas as toxicidades mais altas observadas com a combinação de 3 drogas.

Referência:

1) Fürstenau, M., Kater, A. P., Robrecht, S., von Tresckow, J., Zhang, C., Gregor, M., Thornton, P., Staber, P. B., Tadmor, T., Lindström, V., Juliusson, G., Janssens, A., Levin, M. D., da Cunha-Bang, C., Schneider, C., Goldschmidt, N., Vandenberghe, E., Rossi, D., Benz, R., Nösslinger, T., … Eichhorst, B. (2024). First-line venetoclax combinations versus chemoimmunotherapy in fit patients with chronic lymphocytic leukaemia (GAIA/CLL13): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet. Oncology, 25(6), 744–759. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00196-7