Benefícios e riscos da clofarabina na leucemia linfoblástica aguda em adultos

Análise do acréscimo da clofarabina em esquemas de tratamento de leucemia linfoblástica aguda mostra que, a despeito do aumento na negatividade de doença residual mensurável, isso não se traduziu em aumento de sobrevida

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima  

O desenvolvimento de medicamentos na terapia inicial para adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) atualmente é focado na prevenção de recaídas, já que a maioria dos pacientes adultos com LLA podem alcançar remissão completa (CR) após terapia de indução intensiva. Clofarabina (CLO) não melhorou a sobrevida livre de eventos (EFS) quando adicionado à terapia de indução/consolidação de LLA em adultos, conforme relatado recentemente no estudo HOVON-100.

Embora a Clofarabina tenha aumentado a proporção de doença residual mensurável (DRM) negativa em 20%, a droga não reduziu a taxa de recaída e não melhorou a longo prazo os resultados de sobrevivência. Ainda, os pacientes tratados com CLO experimentaram mais toxicidades relacionadas ao tratamento, sendo este motivo proposto como uma possível causa da falta de benefício em longo prazo da medicação. No entanto, o impacto da toxicidade em desfechos de eficácia subsequentes não pode ser avaliado de forma confiável pela regressão de Cox convencional.

A fim de investigar os efeitos do CLO com mais profundidade, dois modelos foram desenvolvidos para identificar por que a droga não mostrou um impacto de longo prazo com benefício de sobrevivência apesar de mais negatividade na DRM. O primeiro modelo avaliou o efeito da CLO na saída do protocolo (não devido a doença refratária/recidivada, conclusão ou morte) como um proxy de gravidade de toxicidade relacionada ao tratamento, enquanto o segundo modelo avaliou o efeito da CLO sobre a obtenção da negatividade de DRM. O impacto subsequente desses eventos intermediários sobre morte ou doença recidivada/refratária foi avaliado em ambos os modelos.

No geral, os pacientes que receberam CLO saíram do protocolo com mais frequência do que pacientes do grupo controle (35/168 [21%] vs. 18/166 [11%], p = 0,019; HR 2,00 [1,13–3,52], p = 0,02), especialmente durante a manutenção (13/44 [30%] vs. 6/56 [11%]; HR 2,85 [IC95% 1,08–7,50], p = 0,035).

Sair do protocolo, no entanto, não esteve associado com mais recaída ou morte. Os pacientes no braço CLO mostraram uma tendência para uma taxa aumentada de negatividade de DRM em comparação com pacientes controle (HR DRM-negatividade: 1,35 [0,95–1,91], p = 0,10), o que não se traduziu em benefício de sobrevivência.

Os autores concluem que os estados intermediários, ou seja, sair do protocolo e negatividade de DRM, foram afetados pela adição de CLO, mas essas transições não estiveram associadas a estimativas de sobrevivência subsequentes, sugerindo que a CLO tem atividade antileucêmica modesta na LLA.

Referência:

• Hermans, S. J. F., van Norden, Y., Versluis, J., Rijneveld, A. W., van der Holt, B., de Weerdt, O., Biemond, B. J., van de Loosdrecht, A. A., van der Wagen, L. E., Bellido, M., van Gelder, M., van der Velden, W. J. F. M., Selleslag, D., van Lammeren-Venema, D., van der Velden, V. H. J., de Wreede, L. C., Postmus, D., Pignatti, F., & Cornelissen, J. J. (2024). Benefits and risks of clofarabine in adult acute lymphoblastic leukemia investigated in depth by multi-state modeling. Cancer medicine, 13(9), e6756. https://doi.org/10.1002/cam4.6756