Isatuximabe, lenalidomida, dexametasona e bortezomibe (Isa-VRd) para pacientes com mieloma múltiplo inelegíveis a transplante: resultados do estudo de fase 3 randomizado BENEFIT

Estudo randomizado de fase 3 propõe Isa-VRd como um novo standard of care para pacientes com mieloma múltiplo em primeira linha que são inelegíveis a transplante autólogo de medula óssea

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

Imunoterapia direcionada a CD38 com daratumumabe é aprovada em combinação com lenalidomida e dexametasona (Regime DRd) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que são inelegíveis para transplante de medula óssea autólogo (TMOa). Trata-se atualmente do protocolo standard of care (SOC) para esta população, com base na sobrevida mediana livre de progressão (PFS) de 62 meses do estudo MAIA.

Novas estratégias baseadas em terapias quádruplas (4 drogas) são necessárias para aprofundar ainda mais as respostas, especialmente para melhorar a negatividade da doença residual mensurável (DRM) e para prevenir recaídas, muitas vezes responsáveis ​​por mortes precoces nesta população mais idosa.

Isatuximabe é um anticorpo monoclonal imunoglobulina (Ig) G1 que tem como alvo um epítopo específico de CD38 humano, induzindo à morte células de mieloma por múltiplos mecanismos. Vários ensaios demonstraram benefício ao adicionar isatuximabe aos regimes de base SOC. Para melhorar o SOC atual, foi avaliada a combinação de bortezomibe semanal (V) ao isatuximabe mais lenalidomida e dexametasona (IsaRd versus Isa-VRd).

Este estudo de fase 3 randomizou 270 pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados inelegíveis ao TMOa, com idade entre 65 e 79 anos, para IsaRd versus Isa-VRd. O endpoint primário foi uma taxa de negatividade de DRM em 10^-5 por sequenciamento de próxima geração (NGS) em 18 meses da randomização. Os principais endpoints secundários incluíram taxas de respostas, taxas de avaliação DRM, sobrevivência e segurança.

As taxas de negatividade de DRM em 18 meses de 10^-5 foram relatadas em 35 pacientes (26%, 95% de intervalo de confiança (IC) 19–34) no IsaRd versus 71 (53%, IC 95% 44–61) no Isa-VRd (razão de chances para negatividade de DRM 3,16, IC 95% 1,89–5,28, P < 0,0001). A proporção de pacientes com resposta completa ou melhor aos 18 meses foi maior com Isa-VRd (58% versus 33%; P < 0,0001), assim como a proporção de negatividade de DRM e resposta completa ou melhor (37% versus 17%; P = 0,0003). Em uma mediana de acompanhamento de 23,5 meses, nenhuma diferença foi observada para tempos de sobrevivência (dados ainda imaturos).

A adição semanal de bortezomibe não teve efeito significativo na intensidade relativa da dose de IsaRd. Isa-VRd aumentou significativamente os desfechos de DRM, incluindo a taxa de negatividade de 18 meses em 10-5, o endpoint primário, em comparação com IsaRd. Os autores do estudo propõem Isa-VRd como um novo SOC para pacientes com mieloma múltiplo em primeira linha que são inelegíveis a transplante autólogo de medula óssea.

Referência:

1) Leleu, X., Hulin, C., Lambert, J., Bobin, A., Perrot, A., Karlin, L., Roussel, M., Montes, L., Cherel, B., Chalopin, T., Slama, B., Chretien, M. L., Laribi, K., Dingremont, C., Roul, C., Mariette, C., Rigaudeau, S., Calmettes, C., Dib, M., Tiab, M., … Facon, T. (2024). Isatuximab, lenalidomide, dexamethasone and bortezomib in transplant-ineligible multiple myeloma: the randomized phase 3 BENEFIT trial. Nature medicine, 30(8), 2235–2241. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03050-2