Roxadustat versus placebo para pacientes com síndrome mielodisplásica de baixo risco: estudo de fase 3 MATTERHORN, duplo-cego, randomizado e controlado

Apesar do MATTERHORN não ter atingido seu endpoint primário, foi alcançada uma taxa de independência transfusional numericamente mais elevada no tratamento com roxadustat em comparação com placebo

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

O manejo da anemia em pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) de baixo risco representa um grande desafio clínico. Apenas 40%–50% deles respondem a agentes estimulantes da eritropoiese (ESAs) em primeira linha, e, ainda assim, essas respostas têm uma duração limitada (18–24 meses) e a maioria dos pacientes (70%) terá recaída. Luspatercept promove melhores taxas de independência transfusional (TI) e é aprovado para todos os pacientes virgens de ESAs; no entanto, o luspatercept é aprovado apenas para pacientes com sideroblastos em anel no cenário refratário ao ESA.

Inibidores do fator induzível por hipóxia (HIF)-prolil hidroxilase (PH) causam um acúmulo celular de HIFs na eritropoietina (EPO), produzindo células que estimulam a síntese de EPO e melhoram o suprimento necessário de ferro para a eritropoiese. Roxadustat é um inibidor de HIF-PH de primeira classe aprovado em vários países para tratamento de anemia em adultos com doença renal crônica (DRC) e tem sido avaliado em vários ensaios clínicos. Além disso, roxadustat é um medicamento oral que poderia proporcionar uma administração mais conveniente em comparação com luspatercept ou ESAs injetados por via subcutânea.

O ensaio clínico de fase 3 MATTERHORN, randomizado, duplo-cego, avaliou roxadustat versus placebo para pacientes com SMD de baixo risco dependentes de transfusão. Os pacientes elegíveis tinham SMD de risco muito baixo, baixo ou intermediário com ou sem tratamento prévio com agente estimulador da eritropoiese, com carga transfusional de 1–4 unidades de concentrado de glóbulos vermelhos a cada 8 semanas. Os pacientes foram randomizados (3:2) para roxadustat oral (2,5 mg/kg) ou placebo, ambos três vezes por semana, mantendo os melhores cuidados de suporte no período. O endpoint primário de eficácia foi independência transfusional (TI) por ≥56 dias em 28 semanas (respondedores de TI).

No total, foram selecionados 272 pacientes e foram incluídos 140 deles (82, roxadustat, e 58, placebo). Na análise final, 38/80 (47,5%) pacientes e 19/57 (33,3%) nos braços roxadustat e placebo, respectivamente, obtiveram TI (p = 0,217). Uma maior porcentagem de pacientes no braço de roxadustat com uma carga de transfusão ≥2 unidades de hemácias a cada 4 semanas foram respondedoras (36,1%; 13/36) em comparação com o braço placebo (11,5%; 3/26; p-nominal = 0,047). Ocorreram sete mortes no estudo (4, roxadustat e 3, placebo), todas consideradas não relacionadas ao tratamento. Três pacientes em uso de roxadustat progrediram para leucemia mieloide aguda.

MATTERHORN foi encerrado precocemente devido aos resultados da análise interina que não atingiram significância estatística. Apesar de não ter atingido seu endpoint primário, foi alcançada uma taxa de TI numericamente mais elevada no tratamento com roxadustat em comparação com placebo.

Os autores chegaram à conclusão de que são necessárias análises adicionais para confirmar os subgrupos de pacientes com SMD que podem obter benefícios clínicos com este novo tratamento, o qual ainda demanda maiores investigações e estudos maiores para se provar útil na prática clínica.

Referência:

1) Mittelman, M., Henry, D. H., Glaspy, J. A., Tombak, A., Harrup, R., Kim, I., Mądry, K., Grabowska, B., Lee, T., & Modelska, K. (2024). Roxadustat versus placebo for patients with lower-risk myelodysplastic syndrome: MATTERHORN phase 3, double-blind, randomized controlled trial. American journal of hematology, 99(9), 1778–1789. https://doi.org/10.1002/ajh.27410