Estudos TOURMALINE: Ixazomibe (Ninlaro®) oferece ganho de sobrevida livre de progressão em pacientes com mieloma múltiplo

Os estudos TOURMALINE-MM1 e TOURMALINE-MM4 evidenciam a eficácia do ixazomibe, tanto com lenalidomida para pacientes recorrentes/refratários como em regime de manutenção nos casos recém-diagnosticados, oferecendo novas perspectivas para o manejo do mieloma múltiplo.

Escrito por: Guilherme Ferreira de Britto Evangelista

Revisado por: Suellen Finati

O tratamento do Mieloma Múltiplo (MM), uma malignidade hematológica dos plasmócitos, tem evoluído rapidamente nos últimos anos, resultando em melhorias significativas na sobrevida dos pacientes. A introdução dos inibidores de proteassoma e imunomoduladores representou um marco decisivo no manejo dessa patologia, se tornando o eixo central dos regimes terapêuticos. No entanto, a alta heterogeneidade e complexidade da doença ainda exigem que a eficácia dos tratamentos seja ampliada para alcançar os grupos mais difíceis de tratar, que apresentam os piores prognósticos.

A administração de regimes triplets tem demonstrado benefícios superiores tanto em pacientes com MM recém-diagnosticado quanto em casos recorrentes/refratários. No entanto, seu uso prolongado visando respostas mais duradouras é limitado pelo aumento das toxicidades relacionadas ao tratamento.

O ixazomibe (Ninlaro®) se destaca por ser o primeiro inibidor de proteassoma oral aprovado em diversos países, incluindo o Brasil, para o tratamento de mieloma múltiplo (MM) em pacientes que já receberam pelo menos uma linha terapêutica prévia ou como terapia de manutenção em pacientes não tratados com transplante de células-tronco. A aprovação deste fármaco foi fundamentada, principalmente, em estudos como os TOURMALINE-MM1 e TOURMALINE-MM4.

O estudo de fase III TOURMALINE-MM1 avaliou a eficácia e segurança de ixazomibe + lenalidomida + dexametasona (Ixa-Rd; n=360) versus placebo + lenalidomida + dexametasona (Rd; n=362) em pacientes com mieloma múltiplo recorrente/refratário. Na análise primária, o estudo demonstrou um ganho na sobrevida livre de progressão para os pacientes tratados com Ixa-Rd, com uma mediana de 20,6 meses versus 14,7 meses no grupo Rd, resultando em uma redução de 26% no risco de progressão ou óbito (HR=0,74; IC 95%: 0,59-0,94). Esse benefício se estendeu aos subgrupos de análise, incluindo pacientes de alto risco, por exemplo.

Em 2021, o estudo publicou seus resultados finais voltados para a análise de sobrevida global, onde, mesmo com uma mediana de follow-up de 85 meses, não foi observado ganho significativo em sobrevida global com o tratamento Ixa-Rd (53,6 versus 51,6 meses). Embora esse desfecho secundário não tenha sido alcançado, o ganho em sobrevida livre de progressão e as medianas de sobrevida global em ambos os braços, sendo as maiores já observadas em estudos semelhantes, fortaleceram o regime, especialmente considerando seu perfil de segurança esperado e manejável. Ainda fortalecendo o regime, o estudo de coorte em mundo real INSURE também demonstrou consistência de eficácia no contexto da prática clínica diária.

Dada essa performance, o estudo TOURMALINE-MM4 foi direcionado para avaliar a eficácia do ixazomibe como regime de manutenção por até 24 meses em pacientes com doença recém-diagnosticada que não eram elegíveis para transplante autólogo, mas que atingiram resposta parcial ou melhor após 6-12 meses de quimioterapia de indução. Foram comparados ixazomibe (n=425) e placebo (n=281), com o endpoint primário sendo a sobrevida livre de progressão. O estudo demonstrou uma redução de 34,1% no risco de progressão ou óbito (HR = 0,659; IC 95%: 0,542-0,801) favorável ao ixazomibe, com uma mediana de 17,4 meses versus 9,4 meses no grupo placebo.

Conjuntamente, os resultados dos estudos TOURMALINE-MM1 e TOURMALINE-MM4 reforçam o ixazomibe (Ninlaro®) como um fármaco de destaque, demonstrando ganho de sobrevida livre de progressão tanto quando associado à lenalidomida no tratamento de mieloma múltiplo recorrente/refratário, quanto como regime de manutenção em doença recém-diagnosticada. Esses resultados atendem à necessidade clínica de estender o benefício terapêutico para diferentes subgrupos de pacientes.

Referências:

1. Richardson PG, Zweegman S, O’Donnell EK, et al. Ixazomib for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(17):1949-1968.
2. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-34.
3. Richardson PG, Kumar SK, Masszi T, et al. Final Overall Survival Analysis of the TOURMALINE-MM1 Phase III Trial of Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2021;39(22):2430-2442.
4. Leleu X, Lee HC, Zonder JA, et al. INSURE: a pooled analysis of ixazomib-lenalidomide-dexamethasone for relapsed/refractory myeloma in routine practice. Future Oncol. 2024;20(14):935-950.
5. Dimopoulos MA, Špička I, Quach H, et al. Ixazomib as Postinduction Maintenance for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation: The Phase III TOURMALINE-MM4 Trial. J Clin Oncol 2020;38(34):4030-4041.