Segurança e eficácia de zandelisibe associado a zanubrutinibe em linfoma folicular e do manto previamente tratados

Em estudo de fase I, a associação de Zandelisibe e zanubrutinibe esteve associada a altas taxas de resposta e nenhum aumento de toxicidade em comparação com qualquer um dos agentes em monoterapia

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima  

A sinalização do receptor de células B (BCR) é crítica para a patogênese de várias malignidades de células B. As vias do BTK e PI3Kδ são quinases essenciais para ativação, proliferação e sobrevivência1 de células B. Dados pré-clínicos sugerem que a interrupção tanto do BTK quanto da sinalização do PI3Kδ alcança efeitos sinérgicos nos principais mecanismos biológicos necessários para o crescimento, sobrevivência e migração células B malignas, e que a inibição dupla pode resultar em sinergia e boa eficácia antitumoral.

Zandelisibe é um inibidor de PI3Kδ caracterizado por distribuição em tecidos tumorais, atividade nanomolar, especificidade para a isoforma δ e ligação prolongada ao alvo. Zanubrutinibe é um inibidor de BTK (IBTK) altamente seletivo, potente e irreversível, com biodisponibilidade oral favorável. A combinação do zandelisibe com zanubrutinib foi hipotetizada como uma dupla capaz de promover sinergia e prevenir a resistência obtida na terapia de agente único em pacientes com linfomas folicular ou do manto.

O estudo de fase 1 apresentado (NCT02914938) incluiu uma determinação de dose utilizada em pacientes com malignidades de células B recidivadas/refratárias (R/R) (n = 20) e coortes de expansão em doenças específicas – linfoma folicular (n = 31) ou linfoma de células do manto (n = 19).

A dose recomendada para o estudo de fase 2 foi zandelisibe 60 mg nos dias 1 a 7 e zanubrutinibe 80 mg duas vezes ao dia continuamente em ciclos de 28 dias. Na população total, os eventos adversos (EAs; todos os graus/grau 3–4) mais comuns foram neutropenia (35%/24%), diarreia (33%/2%), trombocitopenia (32%/8%), anemia (27%/8%), aumento da creatinina (25%/0%), contusão (21%/0%), fadiga (21%/2%), náusea (21%/2%) e aumento aspartato aminotransferase (24%/6%). Três pacientes descontinuaram o tratamento devido a EAs.

A taxa de resposta global foi de 87% (resposta completa [CR] = 33%) para linfoma folicular e 74% (CR = 47%) para linfoma de células do manto. A mediana de duração de resposta e a sobrevida livre de progressão (PFS) não foram alcançados em nenhum dos grupos. Em um período estimado de 1 ano a PFS foi de 72,3% (95% intervalo de confiança [IC], 51,9–85,1) para linfoma folicular e 56,3% (IC 95%, 28,9–76,7) para linfoma do manto (acompanhamento mediano: 16,5 e 10,9 meses respectivamente).

Os autores concluem que a associação de Zandelisibe e zanubrutinibe esteve associada a altas taxas de resposta e nenhum aumento de toxicidade em comparação com qualquer um dos agentes em monoterapia. A despeito dos bons resultados obtidos trata-se de estudo pequeno, de fase I, com várias limitações na interpretação dos resultados. Estudos randomizados, com número maior de pacientes, são necessários, porém o tratamento apresentado no estudo mostra-se bastante promissor para o tratamento de pacientes com malignidades de células B R/R.

Referência:

• Soumerai, J. D., Diefenbach, C. S., Jagadeesh, D., Asch, A., Kumar, A., Tsai, M. L., Jandl, T. A., Lossos, I. S., Kenkre, V. P., Awan, F., Novotny, W., Huang, J., Miao, L., Rajagopalan, P., Ghalie, R. G., & Zelenetz, A. D. (2024). Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. British journal of haematology, 204(5), 1762–1770. https://doi.org/10.1111/bjh.19419100