Iptacopan oral em monoterapia na hemoglobinúria paroxística noturna – Estudos de fase 3

Dois estudos de fase 3 apresentados mostram que o iptacopan oral é uma medicação superior a inibidores de C5, obtendo excelentes respostas na melhora da anemia e desfechos clínicos de pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna, virgens ou não de tratamento com inibidores de complemento

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença rara caracterizada por hemólise, trombose e felência medular. Nesta doença, os glóbulos vermelhos afetados não possuem os reguladores do complemento CD55 e CD59 ligados ao glicosilfosfatidilinositol, o que os torna suscetíveis à ativação do complemento, levando à hemólise intravascular. Anticorpos monoclonais anti-C5 intravenosos tornaram-se o tratamento padrão para a HPN depois de 2007, quando o uso do eculizumabe levou ao controle da hemólise intravascular, reduziu o risco tromboembólico e melhorou a sobrevida em longo prazo desses pacientes. Ravulizumabe, um derivado do eculizumabe de ação prolongada administrado a cada 8 semanas (em vez de a cada 2 semanas), demonstrou eficácia semelhante. 

No entanto, muitos pacientes continuam a ter anemia apesar da terapia anti-C5, principalmente devido à ativação contínua das vias proximais do complemento que levam à opsonização dos eritrócitos HPN com fragmentos C3 e à eliminação por macrófagos no baço e no fígado (hemólise extravascular). Estas observações levaram ao desenvolvimento de inibidores do complemento proximal, incluindo o agente anti-C3 pegcetacoplan.

Iptacopan é uma medicação oral que atua como inibidor do complemento proximal, tendo como alvo o fator B na via alternativa. Anemia hemolítica persistente e falta de tratamentos orais são desafios para os pacientes com HPN que receberam terapia anti-C5 ou não que receberam inibidores do complemento. Foi demonstrado em estudos de fase 2 que o iptacopan melhora os níveis de hemoglobina nesses pacientes. 

Em dois ensaios clínicos de fase 3, foi avaliado o uso de iptacopan em monoterapia durante um período de 24 semanas em pacientes com níveis de hemoglobina inferiores a 10g/dL. No primeiro estudo, os pacientes tratados com terapia anti-C5 foram designados aleatoriamente para mudar para iptacopan ou continuar com anti-C5. No segundo ensaio de grupo único, os pacientes que não haviam recebido inibidores de complemento e que tinham níveis de lactato desidrogenase (DHL) mais de 1,5 vezes ao

limite superior da faixa normal receberam iptacopan. Os dois endpoints primários no primeiro ensaio foram um aumento no nível de hemoglobina de pelo menos 2g/dL e um nível de hemoglobina de pelo menos 12 g/dL, obtidos sem a necessidade de transfusão de hemácias; o desfecho primário para o segundo ensaio foi um aumento na hemoglobina de pelo menos 2g/dL, sem a transfusão de glóbulos vermelhos.

No primeiro ensaio, 51 dos 60 pacientes que receberam iptacopan tiveram um aumento na hemoglobina de pelo menos 2g/dL em relação ao valor basal, e 42 tinham hemoglobina de pelo menos 12g/dL, sem uso de transfusões; nenhum dos 35 pacientes tratados com anti-C5 atingiram o objetivo primário. No segundo ensaio, 31 dos 33 pacientes tiveram um aumento no nível de hemoglobina de pelo menos 2g/dL em relação ao valor basal, sem transfusão de hemácias. No primeiro ensaio, 59 dos 62 pacientes que receberam iptacopan e 14 dos 35 pacientes tratados com anti-C5 não necessitaram nem receberam transfusão; no segundo ensaio, nenhum paciente necessitou ou recebeu transfusão.

O tratamento com iptacopan levou a um aumento dos níveis de hemoglobina, redução da fadiga, redução de reticulócitos e níveis de bilirrubina, e resultou em valores médios de DHL inferiores a 1,5 vezes o limite superior da faixa normal. Cefaleia foi o evento adverso mais frequente com iptacopan. 

Os autores concluem que o tratamento com Iptacopan melhorou os resultados hematológicos e clínicos em pacientes tratados com anti-C5 com anemia persistente, nos quais o iptacopan mostrou superioridade ao anti-C5, e também resultou em melhores desfechos naqueles pacientes que não haviam recebido inibidores do complemento. Trata-se de um grande avanço na terapia da HPN, a qual poderá ser melhor controlada com uma medicação oral e com poucos efeitos adversos, melhorando e promovendo uma melhor qualidade de vida aos pacientes. 

Referência: 

1. Peffault de Latour, R., Röth, A., Kulasekararaj, A. G., Han, B., Scheinberg, P., Maciejewski, J. P., Ueda, Y., de Castro, C. M., Di Bona, E., Fu, R., Zhang, L., Griffin, M., Langemeijer, S. M. C., Panse, J., Schrezenmeier, H., Barcellini, W., Mauad, V. A. Q., Schafhausen, P., Tavitian, S., Beggiato, E., … Risitano, A. M. (2024). Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. The New England journal of medicine, 390(11), 994–1008. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2308695