Fatores associados a melhores resultados a longo prazo da terapia com células CAR-T para LLC recidivada/refratária

Fatores como SUV ao PET-CT pré-linfodepleção, doença bulky, negatividade do PET-CT e de DRM no D+28 e a cinética das células CAR-T afetam a sobrevida livre de progressão de pacientes com LLC submetidos a terapia com células CAR-T com alvo em CD19

Escrito por Germano Glauber de Medeiros Lima

A terapia com células T modificadas pelo receptor de antígeno quimérico direcionado a CD19 (CAR-T CD19) já demonstrou alta eficácia e potencial curativo em pacientes com malignidades de células B recidivadas e/ou refratárias (R/R). Anteriormente, já foi relatada alta eficácia antitumoral para pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) R/R tratados em um ensaio clínico de fase 1/2 (NCT01865617) com uma célula CAR-T CD19 autóloga (produto JCAR014), contendo doses alvo iguais de células CAR-T CD8+ e CD4+ e um domínio coestimulatório 4-1BB, mas com duração limitada de seguimento.

Embora as respostas a longo prazo tenham sido relatadas, os fatores associados aos resultados em longo prazo não foram identificados. Desse modo, foi realizada uma atualização dos resultados do ensaio clínico de fase 1/2 com mais de 6 anos de seguimento mediano, incluindo análises exploratórias de fatores associados a resultados de longo prazo.

Foram analisados os resultados a longo prazo em 47 pacientes com LLC R/R e/ou transformação de Richter tratados no ensaio clínico de fase 1/2 da terapia com células CAR-T CD19. Com um acompanhamento mediano atualizado de 79,6 meses, a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 8,9 meses e a PFS de 6 anos foi de 17,8%. 

O valor máximo de SUV ao PET-CT (razão de riscos [HR], 1,15; intervalo de confiança [IC] de 95%, 1,07-1,23; P < 0,001) e doença volumosa/bulky (≥5 cm; HR, 2,12; IC 95%, 1,06-4,26; P = 0,034) antes da linfodepleção foram associados a PFS mais curta. Resposta completa no D+28 pós-CAR-T por PET-CT (HR, 0,13; IC 95%, 0,04-0,40; P < 0,001), negatividade da doença residual mensurável (DRM) no D+28 por citometria de fluxo multiparamétrico (HR, 0,08; IC 95%, 0,03-0,22; P < 0,001), negatividade de DRM no D+28 por sequenciamento de próxima geração (HR, 0,21; IC 95%, 0,08-0,51; P <0,001), maior pico de expansão de células CAR-T CD8+ (HR, 0,49; IC 95%; 0,36-0,68; P < 0,001), maior pico de expansão de células CAR-T CD4+ (HR, 0,47; IC 95%; 0,33-0,69; P < 0,001) e células CAR-T com persistência mais longa (HR, 0,56; IC 95%, 0,44-0,72; P < 0,001) foram associados a uma PFS mais longa. A duração da resposta em 6 anos e a sobrevida global foram de 26,4% e 31,2%, respectivamente.

Os autores do trabalho concluem que esta atualização de acompanhamento de 6 anos do ensaio clínico de fase 1/2 demonstra respostas duráveis ​​em pacientes com LLC R/R de alto risco com DRM negativa após terapia com células CAR-T CD19. Foram identificados fatores tanto pré-tratamento (SUV máximo e doença volumosa) quanto pós-tratamento (resposta no PET-CT no D+28, status de DRM no D+28, pico de expansão de células CAR-T e persistência de células CAR-T) que foram fortemente associados à PFS. Desse modo, é esperado que a terapia com células CAR-T CD19 seja incorporada ao arsenal terapêutico para pacientes com LLC de alto risco.

Referência: 

1. Liang, E. C., Albittar, A., Huang, J. J., Hirayama, A. V., Kimble, E. L., Portuguese, A. J., Chapuis, A., Shadman, M., Till, B. G., Cassaday, R. D., Milano, F., Kiem, H. P., Riddell, S. R., Turtle, C. J., Maloney, D. G., & Gauthier, J. (2023). Factors associated with long-term outcomes of CD19 CAR T-cell therapy for relapsed/refractory CLL. Blood advances, 7(22), 6990–7005. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023011399