Dinâmica evolucional nos diferentes contextos de recidivas do linfoma difuso de grandes células B

O estudo avalia as caracterizações moleculares envolvidas nos diferentes perfis de recidivas e refratariedade nesse tipo de neoplasia maligna

Escrito por: Glauco Akelinghton Freire Vitiello

Revisado por: Paulo Henrique Cavalcanti

Linfoma difuso de grande célula B (LDGCB) é curável por meio do tratamento padrão com rituxumabe e quimioterapia em 60-70% dos pacientes; entretanto, nos casos de LDGCB recidivado ou refratário, o prognóstico tende a ser ruim mesmo após a terapia de segunda linha e transplante autólogo de células-tronco, especialmente quando há recidiva precoce.

Em estudo recentemente publicado na revista Journal of Clinical Oncology, Hilton e colaboradores analisaram uma coorte de 221 pacientes que apresentaram recidiva após primeira linha de tratamento padrão com rituximabe associado a quimioterapia (R-CHOP) e associaram o tempo de recidiva aos defechos após a segunda linha com intenção de tratamento e transplante autólogo de células-tronco. Para compreender os mecanismos associados à recidiva e resistência terapêutica, os autores realizaram caracterizações moleculares de biópsias seriadas de 129 pacientes e o sequenciamento do genoma ou exoma completo de 73 desses pacientes.

Os pacientes foram estratificados de acordo com o tempo de recidiva após primeira linha em 3 grupos: a) pacientes refratários (< 9 meses do diagnóstico até aproximadamente 3 meses após o tratamento), b) recidivados precoces (9 – 24 meses do diagnóstico) e c) recidivados tardios (> 24 meses após o diagnóstico). Após a análise da resposta dos grupos à segunda linha de tratamento nos grupos, identificou-se taxas significativamente maiores nos pacientes recidivados tardios, recidivados precoces e pacientes refratários, respectivamente.

O tempo de sobrevida global e de sobrevida livre de progressão após recidiva também foi significativamente maior entre pacientes com recidiva tardia quando comparados aos outros grupos, nos quais em 2 anos após a recidiva, 60% dos pacientes recidivados tardios estavam livre de progressão, enquanto essa taxa foi de 21% entre os recidivados precoces e de 11% em pacientes refratários. A sobrevida global em 2 anos foi de 72% entre pacientes recidivados tardios, 30% em pacientes recidivados precoces e 17% entre os pacientes refratários. Considerando apenas os pacientes que efetivamente receberam transplante autólogo de células-tronco, os pacientes refratários apresentaram taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global significativamente menores em relação aos demais grupos.

As análises moleculares revelaram que, entre os pacientes recidivados tardios, a neoplasia recidivante compartilhava uma menor quantidade de características (mutações somáticas e porções variáveis de Ig) com a neoplasia primária em relação aos pacientes dos grupos refratário e recidivado precoce. Além disso, embora o status de rearranjo de BCL2 tenha sido concordante entre as biópsias seriadas em todos os pacientes, rearranjos de MYC e de BCL6 não foram, especialmente nos casos de recidiva tardia. Apesar dessas divergências, os autores observaram convergência entre os perfis de expressão gênica entre biópsias subsequentes e conciliaram esses dados ao demonstrar que pares seriados apresentaram frequentemente mutações exclusivas no mesmo gene, indicando a ocorrência de evoluções convergentes.

Com base nesses resultados, o estudo sugere que em casos de LDGCBs com recidiva tardia, a neoplasia deriva de um precursor comum e não de células do tumor primário, o que contribui para explicar a melhor resposta à segunda linha de tratamento observada nesse grupo de pacientes. Segundo a hipótese, os tumores refratários apresentam uma resistência intrínseca que se mantém na segunda linha de tratamento, enquanto nos tumores recidivados tardiamente, o LDGCB primário seria completamente eliminado com a terapia de primeira linha. Nesse último caso, a terapia em primeira linha não induz a resistência ao tratamento nas células precursoras e, portanto, proporciona a efetividade do tratamento de segunda linha.

Assim, o estudo sugere que ensaios clínicos com o objetivo de investigar LDGCB refratário/recidivado devem considerar o tempo de recidiva na seleção e estratificação dos pacientes. Além disso, os resultados apresentados auxiliam a compreensão da biologia dos LDGBCs refratários/recidivados e podem indicar novos caminhos para a descoberta de alvos terapêuticos mais eficazes.

Referência: Hilton et al. Relapse Timing Is Associated With Distinct Evolutionary Dynamics in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 2023. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.23.00570