Células CAR-T anti-GPRC5D: um novo alvo para o tratamento do mieloma múltiplo

Estudo demonstra segurança e benefício na utilização de células CAR-T contra um novo alvo, a proteína GPRC5D, em pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado

Escrito por: Caroline Ishihama Suzuki

Revisado por: Jackeline

A terapia com células CAR-T surgiu como uma esperança para os pacientes com mieloma múltiplo recidivados ou refratários, aumentando de maneira significativa a sobrevida desses. Com grande destaque, a terapia com células CAR-T anti-BCMA mudou o cenário do tratamento do mieloma múltiplo, com altas taxas de resposta e longos períodos de sobrevida livre de doença. Entretanto, com certa frequência, os pacientes voltam a recidivar, e, consequentemente, têm possibilidades de tratamento extremamente limitadas. 

Tendo isso em mente, foi-se estudado um novo alvo para a terapia com células CAR-T, a proteína GPRC5D. Apesar de ter sua função desconhecida, essa proteína é expressa em várias linhagens celulares de mieloma múltiplo, além de células plasmáticas provenientes da medula óssea de pacientes com mieloma. Importantemente, a expressão substancial da proteína GPRC5D é limitada às células plasmáticas e apenas uma expressão baixa é vista em folículos capilares da pele e no tecido queratinizado duro. 

Estudos pré-clínicos com linhagens celulares de mieloma e modelos em camundongos mostraram a eficácia de células CAR-T anti-GPRC5D contra o mieloma múltiplo in vitro e in vivo. Sabendo disso, o estudo aqui apresentado, um ensaio fase I de escalonamento de dose, avaliou o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo utilizando células CAR-T de segunda geração anti-GPRC5D (MCARH109).

O estudo recrutou 17 pacientes com mais de 18 anos, diagnosticados com mieloma múltiplo recidivado ou refratário e doença mensurável, com três ou mais linhas de tratamento prévias, incluindo imunomoduladores, inibidores de proteassoma e anticorpos anti-CD38. Dois dias após passarem por uma quimioterapia linfodepletiva, os participantes receberam a infusão com MCARH109 em quatro diferentes doses: 25×10⁶, 50×10⁶, 150×10⁶ ou 450×10⁶ células CAR-T.  O desfecho primário avaliado foi a segurança, e os desfechos secundários, a resposta clínica e a doença residual mínima na medula óssea.

Após a infusão do produto MCARH109, todos os pacientes apresentaram um ou mais eventos adversos. 88% apresentaram síndrome de liberação de citocinas grau 1 ou 2, exceto um paciente, que recebeu a dose mais alta (450×10⁶) e apresentou um evento grau 4. Esse mesmo paciente apresentou outros eventos adversos grau 4 como ICANS e síndrome de ativação macrofágica, o que constitui um evento tóxico dose limitante. Dois outros pacientes que também receberam a maior dose apresentaram doença cerebelar grau 3, constituindo novamente um evento tóxico dose limitante. Outros eventos adversos incluíram efeitos hematológicos, infecções e efeitos locais. Nenhum evento adverso dose limitante foi observado nos pacientes que receberam as três doses mais baixas. 

Quanto à eficácia do tratamento, 71% dos pacientes apresentaram alguma resposta (IC 95%, 44 – 90), sendo que, destes, 71% apresentaram resposta parcial ou melhor, 59% apresentou resposta parcial muito boa ou melhor e 35% apresentou resposta completa ou resposta completa estringente. A duração média da resposta foi de 7,8 meses. Destaca-se que foram incluídos pacientes que receberam tratamentos anti-BCMA previamente, incluindo a terapia CAR-T anti-BCMA e, desses pacientes, 70% apresentaram resposta parcial ou melhor.

Dessa forma, concluiu-se que a proteína GPRC5D representa um novo alvo ativo e efetivo para o tratamento do mieloma múltiplo. Este estudo abre as portas para futuras pesquisas, como a combinação de tratamentos anti-BCMA e anti-GPRC5D e estudos multi-institucionais com células CAR-T anti-GPRC5D.

Referências: 

Mailankody S, Devlin SM, Landa J, et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1196-1206. 

Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019 Mar 27;11(485):eaau7746.